Le calcium et le coeur: une question de vie ou de mort

J Clin Invest. 2003 mars 1; 111 (5): 597-600.

PMCID: PMC151912

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L'importance de la signalisation dépendante du calcium dans le cœur est appréciée depuis des décennies. Par exemple, il est bien accepté que la libération de calcium intracellulaire par le réticulum sarcoplasmique (SR) est nécessaire à la contraction du muscle cardiaque. En effet, avec chaque battement de coeur, la concentration en calcium dans le cytosol des myocytes cardiaques est élevée environ 10 fois à partir d'un niveau de repos de ~ 100 nM à ~ 1 μM.

Vraisemblablement, un défaut de signalisation empêchant une élévation efficace du calcium cytosolique nuirait à la contractilité car la contraction du muscle cardiaque est directement déterminée par le niveau d'élévation du calcium pendant la systole. De même, un défaut d'élimination du calcium du cytosol au cours de la diastole altérerait la relaxation cardiaque, ce qui est extrêmement important car il permet aux cavités cardiaques de se remplir de sang en prévision du battement suivant.

Calcium et insuffisance cardiaque

En effet, une hypothèse intéressante pour le mécanisme sous-jacent de la dysfonction musculaire cardiaque pendant l'insuffisance cardiaque, principale cause de mortalité dans les pays développés, est que la libération de calcium altérée entraîne une contraction musculaire (dysfonction systolique) et une élimination défectueuse du calcium entrave la relaxation. Étant donné que la mesure du calcium cellulaire est relativement simple, l'expérience évidente requise pour résoudre ce problème important consiste à mesurer le calcium dans les cellules du muscle cardiaque à partir de cœurs défaillants. De telles mesures ont été effectuées dans des cardiomyocytes isolés et, bien que les rapports publiés présentent une certaine variabilité, les données tendent à corroborer le concept d'une diminution de la libération de calcium SR et d'un défaut d'interruption de la libération. Ces résultats impliquent qu'il existe vraisemblablement des défauts dans la libération de calcium SR in vivo. Cependant, il n'y a pas de données montrant que les niveaux de calcium sont chroniquement élevés dans le muscle cardiaque dans les cœurs défaillants. Ces études attendent le développement de techniques fiables utilisant des indicateurs de calcium avec des rapports signal sur bruit et des systèmes de détection adéquats qui permettront de mesurer le calcium intracellulaire dans le cœur vivant dans des organismes intacts.

Calcium et hypertrophie cardiaque

Une autre maladie dans laquelle des perturbations de la signalisation calcique ont été évoquées est l'hypertrophie cardiaque. En effet, l'élévation du calcium a été proposée comme déclencheur de la signalisation hypertrophique cardiaque via la calcineurine, une phosphatase activée par le calcium. Une grande attention a été portée sur cette possibilité en tant que cible thérapeutique potentielle. En effet, les premières études identifiant un rôle de la calcineurine dans la signalisation hypertrophique du cœur représentaient un tour de force, combinant des études in vitro et in vivo admirablement conçues démontrant clairement un système de signalisation physiologiquement important (1). Une question intrigante est de savoir s'il existe ou non des états cliniques dans lesquels on souhaiterait effectivement traiter (c'est-à-dire prévenir) une hypertrophie cardiaque. En effet, en dehors de la communauté de cardiologie, l’hypertrophie cardiaque est souvent associée à une insuffisance cardiaque comme si elle était synonyme. Cette approche semble ajouter un peu d’émotion à la recherche d’un remède à l’hypertrophie cardiaque en l’associant à l’insuffisance cardiaque qui, comme nous l’avons mentionné plus haut, est une cause majeure de mortalité (plus de 500 000 décès par an aux États-Unis seulement). L’hypertrophie cardiaque, par contre, tue rarement quiconque et, le cas échéant, la mort est généralement due à des arythmies cardiaques et non à une hypertrophie proprement dite. En effet, la plupart des décès liés à une hypertrophie cardiaque surviennent chez des individus ayant des formes héréditaires de la maladie le plus souvent associées à des mutations dans l'une des protéines contractiles. Ces personnes présentent une pathologie anormale, y compris un trouble dans les rangées de fibres musculaires cardiaques généralement bien ordonnées, ce qui suggère la possibilité d'un substrat pour l'instabilité électrique. Cependant, les mécanismes moléculaires qui sous-tendent l'hypertrophie et les arythmies dans les formes héritées et acquises de l'hypertrophie cardiaque restent à élucider. En outre, il est clair que dans certaines circonstances, certaines formes d’hypertrophie cardiaque constituent une réponse physiologique tout à fait normale, telle que celle observée chez des athlètes bien entraînés ou pendant la grossesse. D'autres formes d'hypertrophie sont pathologiques en ce sens qu'elles se détériorent en une insuffisance cardiaque, mais à leur initiation, elles représentent des réponses adaptatives à l'hypertension (le plus souvent) ou à d'autres causes de stress (postcharge) cardiaque telles qu'une maladie valvulaire. Dans ces cas, il est tout à fait probable que la prévention de la réponse hypertrophique pourrait être mortelle, car le cœur ne pourrait pas générer un débit cardiaque suffisant face à un stress accru.

Changements significatifs du calcium

Cela nous ramène au calcium et au cœur. Dans les systèmes bien compris, les signaux dépendants du calcium nécessitent généralement une élévation du calcium de 10 fois pour activer les enzymes dépendantes du calcium. Un bon exemple est celui de l'activation des lymphocytes T dépendants de l'antigène à médiation via le récepteur des cellules T, qui entraîne la libération de calcium intracellulaire par l'intermédiaire du récepteur d'inositol 1,4,5-trisphosphate. Cette libération de calcium à partir de l'ER élève le calcium de ~ 100 nM à ~ 1 μM, entraînant l'activation de la calcineurine, qui déphosphoryle ensuite le facteur nucléaire des cellules T activées (NFAT). Le passage ultérieur du NFAT dans le noyau active la transcription de l'IL-2 nécessaire à l'expansion de la population de cellules T pour combattre l'infection. Il n'y a pas de preuve solide que de petites élévations de calcium dans la plage inférieure à 100 nM soient suffisantes pour activer l'une quelconque des enzymes dépendantes du calcium connues.Par conséquent, il est très difficile de comprendre comment une enzyme activée par le calcium peut jouer un rôle clé dans la régulation (c'est-à-dire on / off) dans le muscle cardiaque où le calcium cellulaire mondial est obligé à augmenter de 10 fois. Chez la plupart d'entre nous, cela signifie une augmentation de 10 fois du calcium toutes les secondes, et chez les souris, cela équivaut à une telle élévation toutes les 100 ms, car le cœur de la souris bat environ 10 fois plus que l'homme.

Malgré ces arguments puissants contre le rôle régulateur du calcium dans tout ce qui concerne la contraction du cœur, il reste un intérêt considérable à rechercher la possibilité que les voies de signalisation dépendantes du calcium contrôlent effectivement les conditions pathologiques. Peut-être cet intérêt découle-t-il d’affirmations antérieures non prouvées selon lesquelles le calcium est élevé dans les cas d’insuffisance cardiaque et d’hypertrophie cardiaque. Bien que, comme nous l’avons vu précédemment, aucune élévation de ce type n’ait jamais été documentée, la théorie de l’élévation du calcium concernant les maladies cardiaques reste dans les yeux du public et constitue une cible thérapeutique attrayante. La façon dont on pourrait s'y prendre dans le muscle cardiaque sans perturber d'autres fonctions importantes, telles que la contraction du muscle cardiaque, reste à expliquer.

La théorie de l’apoptose de l’insuffisance cardiaque a été concomitante avec la théorie du calcium sur les maladies cardiaques. Les deux sont liés car il a été proposé que le problème du calcium contribue au problème de l'apoptose. La théorie de l'apoptose de l'insuffisance cardiaque est élégamment simple. Quelque chose de grave arrive au cœur et déclenche des voies de mort programmées qui entraînent une perte de cardiomyoïdes en nombre suffisant pour provoquer une contraction adéquate du muscle cardiaque. Bien qu'il existe de nombreuses preuves que l'apoptose puisse contribuer à un dysfonctionnement cardiaque dans divers modèles animaux d'insuffisance cardiaque, il reste à prouver que ce processus joue un rôle important dans la survenue d'une insuffisance cardiaque chez l'homme.

État hyperadrénergique de l'insuffisance cardiaque

Bien que ces modèles plus récents relatifs à l'insuffisance cardiaque restent à régler, il existe une histoire bien plus ancienne qui se cache derrière nos connaissances sur l'insuffisance cardiaque depuis plus de 40 ans. C'est l'histoire de la façon dont la signalisation hyperadrénergique entraîne l'évolution progressive de l'insuffisance cardiaque (2). On sait depuis plus de 40 ans que les patients souffrant d'insuffisance cardiaque vivent dans un état hyperadrénergique continu avec des taux élevés de catécholamines circulantes (3). De nombreuses études ont montré qu'une des conséquences de cet état hyperadrénergique chronique est la régulation négative et la désensibilisation du β1les récepteurs adrénergiques dans le cœur. Les données montrant cet effet sont fortes et ont contraint les enquêteurs pendant de nombreuses années à supposer que cela signifiait que la cellule musculaire cardiaque vivait dans un état de β réduit.1stimulation médiée par les récepteurs adrénergiques. Depuis le β1Les récepteurs adrénergiques sont liés en aval à l'activation de la protéine kinase A AMPc-dépendante (PKA), il a été supposé que les cibles de cette kinase seraient sous-phosphorylées dans les cœurs défaillants (Figure). Des études récentes ont montré que ce n'est pas le cas. En effet, il s'avère que le principal canal de libération du calcium SR dans le cœur, le récepteur de la ryanodine (RyR2), est hyperphosphorylé dans les cœurs défaillants. Cela entraîne des fuites dans les canaux qui peuvent aider à expliquer la réduction du signal calcique observée dans l'insuffisance cardiaque (probablement due à l'épuisement des pools de calcium SR via le canal qui fuit) (4).

Un fichier externe contenant une image, une illustration, etc. Le nom de l'objet est JCI0318067.f1.jpg

Le β1connexion récepteur adrénergique / calcium. β1-adrénergique récepteur (β1On sait que la stimulation AR active le couplage excitation-contraction cardiaque (EC) via la phosphorylation de la PKA des éléments suivants: (I) le déclenchement du couplage cardiaque cardiaque, le canal calcique dépendant de la tension (VGCC); (II) le canal de libération de calcium SR RyR2; et (III) la voie d'absorption du calcium (via la phosphorylation de la PKA du phospholamban, qui réduit l'inhibition du calcium ATPase SERCA2a). L'activation de ces protéines par la phosphorylation de la PKA augmente la libération systolique de calcium SR, ce qui entraîne à la fois une augmentation de la contraction cardiaque et de la production. Ce système entraîne un état hyperadrénergique chronique inadapté dans l'insuffisance cardiaque car le cœur endommagé ne peut pas répondre de manière adéquate à la stimulation adrénergique et le système nerveux sympathique reste dans un état d'activation inutile. Il en résulte des canaux RyR2 hyperphosphorylés par la PKA qui peuvent provoquer une fuite diastolique de calcium SR (4), qui, associée à une absorption réduite de calcium SR dépendante de SERCA2a, épuise le calcium SR et contribue à un dysfonctionnement contractile. Zhou et al. (5) ont maintenant ajouté un composant supplémentaire à ce modèle basé sur des observations que β chronique1La stimulation AR peut activer CaMKII (éventuellement via une augmentation de l'influx de calcium via le VGCC) et provoquer une apoptose.

Liaison β1-adrénergique signalant à CaMKII

Dans ce numéro du JCI, Zhu et al. (5) offrent maintenant une possibilité nouvelle et intrigante qui pourrait expliquer les effets indésirables supplémentaires de l'état hyperadrénergique chronique de l'insuffisance cardiaque. De plus, leurs découvertes surprenantes impliquent que β1les récepteurs adrénergiques induisent la signalisation non via la PKA, comme on pourrait s'y attendre, mais par une autre kinase qui ne serait pas auparavant en aval de β1- récepteurs adrénergiques, le Ca2+/ protéine kinase dépendante de la calmoduline (CaMKII). Ce qui est intéressant avec cette étude, c’est qu’elle relie CaMKII à β1- récepteurs adrénergiques pour la première fois. Si oui ou non l'activation des voies apoptotiques démontrée in vitro par Zhu et al.se révèle être un contributeur important à l'insuffisance cardiaque chez les humains, cette description initiale d'un lien nouveau et inattendu entre deux voies de signalisation est un ajout significatif au répertoire en expansion constante de diaphonie entre les signaux dans les systèmes biologiques. Cette découverte représente un autre exemple de la raison pour laquelle les études purement pharmacologiques doivent être considérées avec scepticisme, en particulier lorsque des allégations sont faites au sujet de la spécificité des médicaments. En effet, même si les médicaments sont spécifiques, une diaphonie non reconnue en aval du récepteur peut perturber l'interprétation des données. Dans le cas présent, malgré β1-activation des récepteurs adrénergiques, la signalisation en aval via CaMKII n'est pas inhibée par les inhibiteurs de la PKA! En effet, ce n’est pas le premier exemple de signalisation non PKA en aval de β1récepteurs adrénergiques. Les études élégantes de Lefkowitz et de ses collègues ont montré que β2Les récepteurs des récepteurs adrénergiques peuvent participer à la signalisation de la protéine tyrosine kinase non réceptrice (6).

Le Zhu et al. (5) l’étude propose que la stimulation chronique de β1Les récepteurs adrénergiques (qui imitent un aspect de l'état hyperadrénergique chronique qui affecte les patients souffrant d'insuffisance cardiaque) entraînent la mort des cellules cardiomyocytaires en raison de l'activation de la signalisation par CaMKII via une régulation à la hausse du calcium. Ils étayent cette hypothèse en utilisant diverses manipulations in vitro, y compris des études pharmacologiques dans lesquelles les inhibiteurs de CaMKII, mais pas les inhibiteurs de la PKA, bloquaient l’induction de l’apoptose par l’isoprotérénol et la surexpression de l’isoforme cardiaque démontré pour augmenter l'effet pro-apoptotique de l'isoprotérénol.

Il devrait être clair à partir de la première partie de ce commentaire qu'une question non expliquée importante est de savoir comment l'activité de CaMKII serait augmentée in vivo? En d'autres termes, comment CaMKII distingue-t-il les élévations obligatoires de 10 fois du calcium requises pour la contraction du muscle cardiaque et les signaux pathologiques induits par l'état hyperadrénergique chronique? En ce sens, l'histoire de CaMKII proposée par Zhu et al. (5) partage une caractéristique commune avec l'histoire de la calcineurine évoquée précédemment (1). Les deux suggèrent que les processus pathologiques - la mort cellulaire dans le premier cas et l'hypertrophie cellulaire dans le second cas - sont déclenchés par le même signal, augmentation du calcium cellulaire. Il est tout à fait possible que les deux histoires soient correctes dans l’identification de nouvelles voies de signalisation dans le cœur, mais qu’elles n’exigent pas non plus de perturbations de la signalisation calcique pour expliquer comment ces signaux sont déclenchés. Dans le cas de la calcineurine, une autre explication du lien entre une augmentation de l'activité de la calcineurine et la signalisation hypertrophique est que les taux de calcineurine sont élevés dans le cadre du remodelage du cœur stimulé par les facteurs de croissance. Il peut également y avoir une réduction de l'activité d'une ou de plusieurs kinases associées à la calcineurine. Les deux peuvent se produire de manière indépendante du calcium.

De même, une hypothèse alternative à celle de Zhu et al. (5) est que les signaux apoptotiques dépendants de CaMKII sont en effet médiés par β1les récepteurs adrénergiques mais ils n'impliquent pas de calcium. Par exemple, une augmentation des effets à médiation par CaMKII pourrait refléter une régulation négative de la protéine phosphatase associée à CaMKII, ou une augmentation des taux de protéine CaMKII due à des effets transcriptionnels. Si l'on admet qu'il serait incompatible avec la vie d'avoir une élévation soutenue du calcium dans le cœur à des niveaux suffisants pour activer le CaMKII (le résultat serait un "coeur de pierre" ou une rigor mortis), une autre possibilité serait que les complexes de signalisation localisés être exposé à des élévations chroniques du calcium (par exemple par un canal «qui fuit») qui ne se refléteraient pas dans les élévations mondiales du calcium. Des techniques d'imagerie améliorées sont maintenant capables de mesurer ces microdomaines de calcium (7). Cependant, ces études seront limitées à des mesures ex vivo dans des cardiomyocytes isolés. Une autre tâche importante consiste à identifier le rôle de β1Activation médiée par les récepteurs adrénergiques de CaMKII en physiologie normale.

Malgré ces importantes questions non résolues, le Zhu et al. (5) l’étude devrait ouvrir un nouveau champ d’investigation à mesure que des études supplémentaires1de médiation des récepteurs adrénergiques et des effets dépendant de CaMKII. Si les futures études appuient la proposition de Zhu et al., L’une des conséquences de la prolongation de1La stimulation des récepteurs adrénergiques est la mort cellulaire due aux cardiomyocytes via une voie médiée par CaMKII. Elle contribuera en effet de manière importante à notre compréhension de la pathogenèse de l'insuffisance cardiaque, qui suggérera de nouvelles cibles thérapeutiques.

Notes de bas de page

Reportez-vous à la page 617.

Conflit d'intérêt: L'auteur a déclaré qu'il n'y avait pas de conflit d'intérêts.

Abréviations non standard utilisées: réticulum sarcoplasmique (SR); facteur nucléaire des cellules T activées (NFAT); la protéine kinase A (PKA); récepteur de ryanodine (RyR2); Californie2+/ protéine kinase II dépendante de la calmoduline (CaMKII); isoforme cardiaque de CaMKII (CaMKII-δC).

Les références

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3. Chidsey CA, Harrison DC, Braunwald E. Augmentation de la réponse plasmatique à la norépinéphrine à l'exercice chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque congestive. N. Engl. J. Med. 1962;267:650. [PubMed]
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5. Zhu W-Z, et al. Liaison de β1-adrénergique stimulation de la mort cellulaire par apoptose par activation indépendante de la protéine kinase A2+/ calmoduline kinase II. J. Clin. Investir. 2003;111: 617-625. doi: 10.1172 / JCI200316326. [Article gratuit PMC] [PubMed]
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Les articles du Journal of Clinical Investigation sont fournis ici avec la permission de American Society for Clinical Investigation

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