Métabolisme des acides gras

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Le métabolisme des acides gras se compose de processus cataboliques qui génèrent de l'énergie et de processus anaboliques qui créent des molécules importantes sur le plan biologique (triglycérides, phospholipides, seconds messagers, hormones locales et corps cétoniques).[1]Les acides gras sont une famille de molécules classées dans la classe des macronutriments lipidiques. L'un des rôles des acides gras dans le métabolisme animal est la production d'énergie, sous forme d'adénosine triphosphate (ATP). Comparativement aux autres classes de macronutriments (glucides et protéines), les acides gras produisent le plus d’ATP sur une base énergétique par gramme, quand ils sont complètement oxydés en CO2 et l'eau par oxydation bêta et le cycle de l'acide citrique.[2] Les acides gras (principalement sous forme de triglycérides) sont donc la principale forme de stockage du combustible chez la plupart des animaux et, dans une moindre mesure, chez les plantes. En outre, les acides gras sont des composants importants des phospholipides qui forment les bicouches de phospholipides à partir de laquelle toutes les membranes de la cellule sont construites (la paroi cellulaire, et les membranes qui entourent tous les organites dans les cellules, comme le noyau, le mitochondries, réticulum endoplasmique et appareil de Golgi). Les acides gras peuvent également être clivés, ou partiellement clivés, de leurs attachements chimiques dans la membrane cellulaire pour former des seconds messagers dans la cellule, et des hormones locales dans le voisinage immédiat de la cellule. Les prostaglandines fabriquées à partir d'acide arachidonique stocké dans la membrane cellulaire sont probablement le groupe le plus connu de ces hormones locales.

Catabolisme des acides gras

Une illustration schématique du processus de lipolyse (dans une cellule adipeuse) induite par une concentration élevée d'épinéphrine et de faibles taux d'insuline dans le sang. L'épinéphrine se lie à un récepteur bêta-adrénergique dans la membrane cellulaire de l'adipocyte, ce qui provoque la production d'AMPc à l'intérieur de la cellule. L'AMPc active une protéine kinase, qui phosphoryle et active ainsi une lipase hormono-sensible dans la cellule adipeuse. Cette lipase fend les acides gras libres de leur fixation au glycérol dans la graisse stockée dans la grosse gouttelette de l'adipocyte. Les acides gras libres et le glycérol sont ensuite libérés dans le sang. Cependant, des études plus récentes ont montré que la triglycéride lipase adipeuse doit d'abord convertir les triacylglycérides en diacylglycérides, et que la lipase hormono-sensible convertit les diacylglycérides en monoglycérides et en acides gras libres. Les monoglycérides sont hydrolysés par la monoglycéride lipase.[3] L'activité de la lipase sensible aux hormones est régulée par l'insuline, le glucagon, la norépinéphrine et l'épinéphrine, des hormones de la circulation, comme le montre le schéma.
Illustration schématique du transport d'acides gras libres dans le sang attaché à l'albumine plasmatique, de sa diffusion à travers la membrane cellulaire à l'aide d'un transporteur de protéines et de son activation par ATP pour former de l'acyl-CoA dans le cytosol. L'illustration est, à des fins schématiques, d'un acide gras à 12 atomes de carbone. La plupart des acides gras dans le plasma humain ont une longueur de 16 ou 18 atomes de carbone.
Une illustration schématique du transfert d'une molécule d'acyl-CoA à travers la membrane interne de la mitochondrie par la carnitine-acyl-CoA transférase (CAT). La chaîne acyle illustrée n'est, à des fins schématiques, que de 12 atomes de carbone. La plupart des acides gras dans le plasma humain ont une longueur de 16 ou 18 atomes de carbone. CAT est inhibée par de fortes concentrations de malonyl-CoA (la première étape engagée dans la synthèse des acides gras) dans le cytoplasme. Cela signifie que la synthèse des acides gras et le catabolisme des acides gras ne peuvent se produire simultanément dans une cellule donnée.
Une illustration schématique du processus de bêta-oxydation d'une molécule d'acyl-CoA dans la matrice mitochondriale. Au cours de ce processus, une molécule d'acyl-CoA de 2 carbones plus courte qu'elle ne l'était au début du processus est formée. Les molécules d'acétyl-CoA, d'eau et de 5 ATP sont les autres produits de chaque événement bêta-oxydatif, jusqu'à ce que toute la molécule d'acyl-CoA soit réduite à un ensemble de molécules d'acétyl-CoA.

Les acides gras sont libérés, entre les repas, des dépôts de graisse dans les tissus adipeux, où ils sont stockés sous forme de triglycérides, comme suit:

  • Lipolyse, l'élimination des chaînes d'acides gras du glycérol auquel elles sont liées dans leur forme de stockage sous forme de triglycérides (ou de graisses), est réalisée par des lipases. Ces lipases sont activées par des taux élevés d'épinéphrine et de glucagon dans le sang (ou la norépinéphrine sécrétée par les nerfs sympathiques dans les tissus adipeux), provoqués par la baisse de la glycémie après les repas, ce qui abaisse simultanément le taux d'insuline dans le sang.[1]
  • Une fois libérés du glycérol, les acides gras libres entrent dans le sang, qui les transporte, attachés à l'albumine plasmatique, dans tout le corps.[4]
  • Les acides gras libres à longue chaîne pénètrent dans les cellules métabolisantes (à savoir la plupart des cellules vivantes dans le corps sauf les globules rouges et les neurones du système nerveux central) par des protéines de transport spécifiques telles que la protéine de transport des acides gras de la famille SLC27.[5][6] Les globules rouges ne contiennent pas de mitochondries et sont donc incapables de métaboliser les acides gras; les tissus du système nerveux central ne peuvent pas utiliser les acides gras, bien qu’ils contiennent des mitochondries, car les acides gras à longue chaîne (par opposition aux acides gras à chaîne moyenne)[7][8]) ne peut pas traverser la barrière hémato-encéphalique[9] dans les liquides interstitiels qui baignent ces cellules.
  • Une fois à l'intérieur de la cellule, l'acide gras-CoA-ligase à longue chaîne catalyse la réaction entre une molécule d'acide gras et l'ATP (décomposée en AMP et pyrophosphate inorganique) pour donner un acyl-adénylate gras qui réagit ensuite avec la coenzyme A libre pour donner une molécule d'acyl-CoA grasse.
  • Pour que l'acyl-CoA pénètre dans la mitochondrie, la navette de carnitine est utilisée:[10][11][12]
  1. L'acyl-CoA est transférée au groupe hydroxyle de la carnitine par la carnitine palmitoyltransférase I, située sur les faces cytosoliques des membranes mitochondriales externes et internes.
  2. L'acyl-carnitine est transportée à l'intérieur par une carnitine-acylcarnitine translocase, car une carnitine est transportée à l'extérieur.
  3. L'acyl-carnitine est reconvertie en acyl-CoA par la carnitine palmitoyltransférase II, située sur la face interne de la membrane mitochondriale interne. La carnitine libérée est renvoyée au cytosol, car un acyl-CoA est transporté dans la matrice.
  • L'oxydation bêta, dans la matrice mitochondriale, coupe ensuite les longues chaînes carbonées des acides gras (sous la forme de molécules d'acyl-CoA) en une série d'unités à deux carbones (acétate) qui, combinées au co-enzyme A, forment des molécules d'acétyl-CoA, qui se condensent avec l'oxaloacétate pour former du citrate au "début" du cycle de l'acide citrique.[2] Il convient de considérer cette réaction comme le "point de départ" du cycle, car c'est à ce moment-là que le carburant - l’acétyl-CoA - est ajouté au cycle, qui sera dissipé en tant que CO2 et H2O avec la libération d'une quantité substantielle d'énergie capturée sous forme d'ATP, au cours de chaque tour du cycle.
Brièvement, les étapes de l'oxydation bêta (la décomposition initiale des acides gras libres en acétyl-CoA) sont les suivantes:[2]
  1. Déshydrogénation par l'acyl-CoA déshydrogénase, donnant 1 FADH2
  2. Hydratation par l'énoyl-CoA hydratase
  3. Déshydrogénation par la 3-hydroxyacyl-CoA déshydrogénase, donnant 1 NADH + H +
  4. Clivage par la thiolase, donnant 1 acétyl-CoA et un acide gras qui a maintenant été raccourci de 2 carbones (formant un nouveau acyl-CoA raccourci)
Cette réaction de bêta-oxydation est répétée jusqu'à ce que l'acide gras soit complètement réduit en acétyl-CoA ou, dans le cas des acides gras ayant un nombre impair d'atomes de carbone, l'acétyl-CoA et 1 molécule de propionyl-CoA par molécule d'acide gras. Chaque coupe bêta-oxydante de la molécule d'acyl-CoA donne 5 molécules d'ATP.[13][14]
  • L'acétyl-CoA produit par oxydation bêta entre dans le cycle de l'acide citrique dans la mitochondrie en se combinant avec l'oxaloacétate pour former du citrate. Cela se traduit par la combustion complète de l'acétyl-CoA en CO2 et de l'eau. L'énergie libérée dans ce processus est capturée sous la forme de 1 GTP et de 11 molécules d'ATP par molécule d'acétyl-CoA oxydée.[2][10] C'est le sort de l'acétyl-CoA partout où se produit l'oxydation bêta des acides gras, sauf dans certaines circonstances du foie.

Dans le foie, l'oxaloacétate peut être totalement ou partiellement détourné dans la voie gluconéogénique au cours du jeûne, de la famine, d'un régime pauvre en glucides, d'un exercice intense prolongé et du diabète sucré de type 1 non contrôlé. Dans ces conditions, l'oxaloacétate est hydrogéné en malate qui est ensuite retiré de la mitochondrie pour être converti en glucose dans le cytoplasme des cellules du foie, d'où il est libéré dans le sang.[10] Par conséquent, l'oxaloacétate n'est pas disponible dans le foie pour la condensation avec l'acétyl-CoA lorsqu'une gluconéogenèse significative a été stimulée par une insuline faible (ou absente) et des concentrations élevées de glucagon dans le sang. Dans ces circonstances, l'acétyl-CoA est dirigée vers la formation d'acétoacétate et de bêta-hydroxybutyrate.[10] L'acétoacétate, le bêta-hydroxybutyrate, et leur produit de dégradation spontané, l'acétone, sont fréquemment, mais confondus, connus sous le nom de corps cétoniques (car ils ne sont pas du tout des corps, mais des substances chimiques solubles dans l'eau). Les corps cétoniques sont libérés par le foie dans le sang. Toutes les cellules contenant des mitochondries peuvent extraire les corps cétoniques du sang et les reconvertir en acétyl-CoA, qui peut ensuite être utilisé comme combustible dans leurs cycles d'acide citrique, aucun autre tissu ne pouvant détourner son oxaloacétate dans la voie gluconéogénique. peut se produire dans le foie. Contrairement aux acides gras libres, les corps cétoniques peuvent traverser la barrière hémato-encéphalique et sont donc disponibles comme carburant pour les cellules du système nerveux central, remplaçant le glucose sur lequel ces cellules survivent normalement.[10] La présence de corps cétoniques dans le sang pendant une période de famine, un régime pauvre en glucides, un exercice intense prolongé et un diabète de type 1 non contrôlé sont connus sous le nom de cétose et, sous sa forme extrême, de diabète sucré de type 1 , comme l'acidocétose.

Le glycérol libéré par l'action de la lipase est phosphorylé par la glycérol kinase dans le foie (le seul tissu dans lequel cette réaction peut se produire) et le 3-phosphate de glycérol obtenu est oxydé en phosphate de dihydroxyacétone. L'enzyme glycolytique triose phosphate isomérase convertit ce composé en glycéraldéhyde 3-phosphate, qui est oxydé par glycolyse, ou converti en glucose via la gluconéogenèse.

Les acides gras en tant que source d'énergie

Exemple d'un triglycéride gras insaturé. Partie gauche: glycérol, partie droite de haut en bas: acide palmitique, acide oléique, acide alpha-linolénique. Formule chimique: C55H98O6

Les acides gras, stockés sous forme de triglycérides dans un organisme, sont une source d'énergie importante car ils sont à la fois réduits et anhydres. Le rendement énergétique d'un gramme d'acides gras est d'environ 9 kcal (37 kJ), contre 4 kcal (17 kJ) pour les glucides. Étant donné que la partie hydrocarbonée des acides gras est hydrophobe, ces molécules peuvent être stockées dans un environnement relativement anhydre (sans eau). Les glucides, par contre, sont plus hydratés. Par exemple, 1 g de glycogène peut fixer environ 2 g d'eau, ce qui correspond à 1,33 kcal / g (4 kcal / 3 g). Cela signifie que les acides gras peuvent contenir plus de six fois la quantité d'énergie par unité de masse de stockage. Autrement dit, si le corps humain comptait sur les glucides pour stocker de l'énergie, une personne devrait transporter 31 kg (67,5 lb) de glycogène hydraté pour obtenir une énergie équivalente à 4,6 kg (10 lb) de graisse.[10]

L'hibernation des animaux fournit un bon exemple d'utilisation des réserves de graisse comme carburant. Par exemple, les ours hibernent pendant environ 7 mois et, pendant toute cette période, l'énergie provient de la dégradation des réserves de graisse. De même, les oiseaux migrateurs accumulent de grandes réserves de graisse avant de s’engager dans des voyages intercontinentaux.[15]

Ainsi, les réserves de graisse des jeunes adultes se situent entre 10 et 20 kg en moyenne, mais elles varient considérablement en fonction de l'âge, du sexe et de la disposition individuelle.[16] En revanche, le corps humain stocke seulement environ 400 g de glycogène, dont 300 g sont bloqués à l'intérieur des muscles squelettiques et ne sont pas disponibles pour l'ensemble du corps. Les 100 g de glycogène stockés dans le foie sont appauvris en un jour de famine.[10] Par la suite, le glucose libéré dans le sang par le foie pour une utilisation générale par les tissus corporels doit être synthétisé à partir des acides aminés glucogéniques et de quelques autres substrats gluconéogéniques, qui ne comprennent pas les acides gras.[1] S'il vous plaît noter cependant que la lipolyse libère du glycérol qui peut entrer dans la voie de la gluconéogenèse.

Les animaux et les plantes synthétisent les glucides à la fois du glycérol et des acides gras

Les acides gras sont décomposés en acétyl-CoA par oxydation bêta à l'intérieur des mitochondries, tandis que les acides gras sont synthétisés à partir d'acétyl-CoA à l'extérieur des mitochondries, dans le cytosol. Les deux voies sont distinctes, non seulement là où elles se produisent, mais également dans les réactions qui se produisent et les substrats utilisés. Les deux voies sont mutuellement inhibitrices, empêchant l’acétyl-CoA produit par la bêta-oxydation d’entrer dans la voie de synthèse via la réaction acétyl-CoA carboxylase.[1] Il ne peut pas non plus être converti en pyruvate car la réaction du complexe pyruvate déshydrogénase est irréversible.[10] Au lieu de cela, l'acétyl-CoA produit par la bêta-oxydation des acides gras se condense avec l'oxaloacétate, pour entrer dans le cycle de l'acide citrique. A chaque tour du cycle, deux atomes de carbone quittent le cycle en tant que CO2 dans les réactions de décarboxylation catalysées par l'isocitrate déshydrogénase et l'alpha-cétoglutarate déshydrogénase. Ainsi, chaque cycle du cycle de l'acide citrique oxyde une unité acétyl-CoA tout en régénérant la molécule d'oxaloacétate avec laquelle l'acétyl-CoA s'est initialement combinée pour former de l'acide citrique. Les réactions de décarboxylation se produisent avant la formation du malate dans le cycle.[1] Seules les plantes possèdent les enzymes pour convertir l'acétyl-CoA en oxaloacétate à partir duquel le malate peut être formé pour être finalement converti en glucose.[1]

Cependant, l'acétyl-CoA peut être converti en acétoacétate, qui peut être décarboxylé en acétone (soit spontanément, soit par l'acétoacétate décarboxylase). Il peut ensuite être métabolisé en isopropanol qui est excrété dans l'haleine / urine, ou par CYP2E1 en hydroxyacétone (acétol). L'acétol peut être converti en propylène glycol. Cela convertit à formater

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